绿谷制药“971”“脑-肠轴”理论与阿尔茨海默病

肠道微生物与疾病的研究正在逐渐成为生命科学领域最热门的话题之一，“肠道-肠道微生物-大脑”双向调节系统也不再仅仅是一个概念，这种双向作用模式组成了由上至下(top-down)和由下至上(down-top)的两种调节体系。

由上至下的调节，如中枢神经系统对消化系统的调节可通过影响肠动力、肠分泌、粘膜通透性等，而影响肠道微生物组分。由下至上的调控，如肠道及肠道微生物调节大脑的功能及行为也越来越受到重视。

“脑-肠轴”理论在神经精神系统疾病领域不断得到突破和验证：比利时 Rega 医学研究所研究团队发现了抑郁症的发生与人类肠道菌群的构成相关;加州理工学院的研究人员在肠道中发现帕金森症的生物标志物……随着 “脑-肠轴”理论在帕金森、抑郁症、自闭症等疾病领域获得越来越多支持的同时，对阿尔茨海默病的影响也已经成为研究领域新的热点。

今年7月2日，国际学术期刊《生理学杂志》(The Journal of Physiology)的一篇论文中，研究人员发现肠道中的蛋白质异常或引发阿尔茨海默病。据报道，研究人员将荧光标记的β-淀粉样蛋白注射到小鼠的肠道中，一年后，研究人员在与阿尔茨海默病认知缺陷有关的大脑部位发现了这些错误折叠的蛋白质，包括影响记忆的海马体，这些动物出现认知障碍。

此前2019年8月，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科陈生弟教授团队从临床角度证实，肠道菌群确实参与人类阿尔茨海默病的早期发病过程。陈生弟教授指出，在阿尔茨海默病前的轻度认知功能障碍阶段，肠道微生物菌群已发生与阿尔茨海默病阶段相似的改变。

为此，第34届国际阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC 2020)首次就肠道菌群对阿尔茨海默病的相关影响，特别开设了“微生物组在阿尔茨海默病中的发病机制与治疗研究”专题会议。在专题会议上，相关专家对此进行了深入探讨，德国波恩大学医院神经退行性疾病和老年精神病科教授迈克尔·海尼卡(Michael Heneka)表示“诱发阿尔茨海默病的重要因素是具有β折叠结构的淀粉样蛋白，它代表了已知的危险信号通路。其他危险相关分子也在阿尔茨海默病过程中出现，他们需要进行模式识别结合，以诱导信号通路产生促炎因子。我之前介绍的所有免疫过程其实都可受到微生物组的影响。实际上，没有免疫通路不能通过微生物组的改变来调控。”

在此次AAIC专题会议上，中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉就“阿尔茨海默病中肠道菌群失调与神经炎症的关系及甘露特钠的治疗干预”主题开展了学术演讲，详细阐述其研究团队揭示的GV-971靶向脑肠轴的作用机制——通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，改善认知功能障碍。

实验证明，肠道微生物组在大脑疾病的发生发展过程中发挥着重要作用，脑肠轴的作用机制也一再被验证，这将为大脑疾病的治疗提供了新的方向和靶点。正如会议上美国芝加哥大学教授桑格拉姆·希索迪亚(Sangram Sisodia)的发问：”微生物组是否会导致脑科学发生根本转变?相信随着肠道菌群与阿尔茨海默病相关研究的不断突破，这个答案将会更加清晰。”

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